En 1831 en Mataojo, cerca de la desembocadura del río Arapey, el militar uruguayo Bernabé Rivera (1795-1832) con unos 1200 soldados blancos ataca por sorpresa a varias familias charrúas artiguistas, y mata a unas 15 personas. Los sobrevivientes son vendidos como esclavos en Montevideo. El 11 de abril de 1831, en Puntas del Queguay, se dio a lugar la matanza conocida como Matanza de Salsipuedes. A orillas del arroyo Salsipuedes, entre Tacuarembó y Río Negro, tenía su cuartel general el presidente Fructuoso Rivera. Rivera convocó a los principales caciques charrúas, llamados Polidoro, Rondeau, Brown, Juan Pedro y Venado, junto con todas sus tribus, a una reunión diciéndoles que el Ejército los necesitaba para cuidar las fronteras del Estado.
Según los relatos, agasajados y emborrachados, fueron atacados por una tropa de 1200 hombres al mando de Bernabé Rivera. Se dice que el propio Rivera dio la señal de iniciar el ataque, haciendo fuego sobre el cacique Venado, tras pedirle que le entregara su cuchillo para picar tabaco.
El saldo según la historiografía oficial fue de 40 indios muertos y 300 prisioneros, de los cuales algunos lograron huir siendo perseguidos por Bernabé Rivera. Entre las tropas hubo 9 heridos y un muerto.
La persecución de los charrúas no se agotó en la matanza de Salsipuedes. Bernabé Rivera, en particular, tuvo un especial empeño en encontrar y exterminar a los que lograron escapar. El 17 de agosto de 1831 sorprendió en Mataojo, cerca de la desembocadura del río Arapey, a un grupo de charrúas comandado por los caciques El Adivino y Juan Pedro, a los que atacó saldándose el episodio con 15 muertos y más de 80 prisioneros.
Informó que habían conseguido escapar 18 hombres, entre ellos, el cacique Polidoro, único cacique sobreviviente. El 16 de junio de 1832 localizó a un grupo de charrúas en una hondonada llamada Yacaré-Cururú. En una emboscada, los charrúas mataron a Bernabé, a dos oficiales y a nueve soldados.
De acuerdo con el profesor Lincoln Maiztegui Casas, «la desaparición de los charrúas fue un proceso paulatino que llevó más de 200 años y que se generó a partir de la ocupación del territorio por europeos». Según Maiztegui, los guaraníes se adaptaron y los charrúas no y, por ello, fueron gradualmente extinguiéndose.
Miles murieron, otros miles huyeron al noroeste a Brasil, otros miles se quedaron esclavizados y al mestizarse con los blancos perdieron su cultura. La principal justificación de la élite criolla era el supuesto intento de «civilizar» a los indios, «mejorar» la raza uruguaya y evitar el abigeato. El país tenía un importante número de ganado vacuno y equino constantemente amenazado de robo por parte de los indígenas. A fines del siglo XIX quedaban poco más de 1000 charrúas «puros» en Uruguay.
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